Patisirana no tratamento de pacientes diagnosticados com amiloidose hereditária relacionada à transtirretina (ATTRh) com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentem resposta inadequada ao tafamidis / Patisiran in the treatment of patients diagnosed with hereditary transthyretin-related amyloidosis (hATTR) with stage 2 polyneuropathy or who have an inadequate response to tafamidis

INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso

Inotersena para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes adultos em estágio 2 ou pacientes não respondedores a tafamidis meglumina / Inotersena for the treatment of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy in stage 2 adult patients or patients nonresponders to tafamidis meglumine

INTRODUÇÃO: A amiloidose por transtirretina (TTR) é um distúrbio sistêmico caracterizado pela deposição extracelular de fibrilas amiloides e compostas por TTR, que é uma proteína de transporte plasmático de tiroxina e vitamina A produzida predominantemente pelo fígado. A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença multissistêmica rara, progressiva, hereditária e altamente incapacitante. É um distúrbio autossômico dominante e até o momento mais de 100 mutações de TTR diferentes foram identificadas em todo o mundo, essas mutações desestabilizam a proteína TRR. PAF-TTR é uma doença multissintomática que pode apresentar neuropatia periférica (sensorial e motora), neuropatia autonômica, comprometimento gastrointestinal, cardiomiopatia, nefropatia ou deposição ocular. As manifestações clínicas da amiloidose sistêmica são determinadas principalmente pela proteína precursora e pelos órgãos envolvidos. No entanto, há considerável sobreposição clínica entre todos os tipos de amiloidose. Estimativas de preva

Tafamidis meglumina no tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à proteína transtirretina / Tafamidis meglumine in the treatment of familial amyloid polyneuropathy related to transthyretin protein

CONTEXTO: A polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR) é uma doença genética neurodegenerativa progressiva altamente incapacitante, irreversível e fatal. As manifestações clínicas são variadas, mas a principal disfunção é uma polineuropatia sensório-motora e autonômica progressiva e irreversível. O tratamento envolve medidas para aliviar sintomas e, em casos selecionados, o transplante hepático. No Brasil, estima-se que existam 4.800 pacientes com esta condição. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vyndaqel®). INDICAÇÃO: Tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático. PERGUNTA: O uso de tafamidis é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina em pacientes com estágio inicial da doença? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O demandante apresentou sete artigos sobre o medicamento e uma busca complementar para este relatório identificou mais um. De todos os estudos selecionados, apenas um foi ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, sem limitações metodológicas importantes. Entretanto, houve perda de mais de 20% da amostra, com impactos no poder estatístico. Análise por intenção de tratar não demonstrou benefício em escalas de sintomas neurológicos e qualidade de vida. Análise por protocolo e de desfechos secundários, houve benefício com o uso do tafamidis (proporção de pacientes sem progressão neurológica definida pela NIS-LL de 60,0% para intervenção e 38,1% para placebo, p = 0,041; diferença de média no escore de qualidade de vida TQOL foi de 0,1 pontos no grupo intervenção e de 8,9 no grupo placebo, p = 0,045). Demais artigos não foram considerados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Custo-utilidade cujo comparador foi ausência de tratamento. O uso de tafamidis resultou em ganhos em qualidade de vida (QALY de 6,48 para 9,01, incremento de 2,54) e em anos de vida (de 10,05 para 13,28, incremento de 3,24), com uma razão de custoutilidade incremental de R$ 974.617/QALY e de R$ 763.609/ano de vida salvo. Modelo apresentado possui crítica em sua validade interna, como ausência de descrição clara dos parâmetros utilizados para população em estudo e dos detalhes da análise de microssimulação; ausência de descrição sobre avaliação de incerteza estocástica (variabilidade); pressupostos utilizados para determinação de eficácia do medicamento e progressão da doença (afetando qualidade de vida e sobrevida) e falta de dados para determinar a incerteza paramétrica do modelo (validade externa limitada). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Necessidade de R$ 18,9 milhões no primeiro ano após a incorporação e de R$ 397,5 milhões em cinco anos. Estimativa com validade questionada. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados 4 medicamentos em desenvolvimento clínico para o tratamento da PAF-TTR (fase 2 ou 3): diflunial (Dolobid®), tolcapona (Tasmar®), Oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina (Inotersen®; ISIS TTR Rx; ISIS-GSK1 Rx; IONIS-TTRRx) e Oligoleucleotídeo de siRNA de cadeia dupla sintético dirigido contra mRNA de transtirretina (Patisiran®; ALN-TTR02). CONSIDERAÇÕES: Baixa confiança na evidência do uso do tafamidis na PAF-TTR, baseada em análise secundária de um único ensaio clínico com desfecho que não é crítico para a tomada de decisão clínica. Eficácia comparativa com outras opções terapêuticas não foi avaliada. Análise econômica com validade questionável. Impacto orçamentário com custo significativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário, em sua 57ª reunião ordinária (05/07/2017), recomendou a incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 70 contribuições técnico-científicas e 764 sobre experiência ou opinião. Na 61ª reunião ordinária, após apreciação das contribuições, o plenário da CONITEC considerou contundente a necessidade de retomar a análise do tema incluindo as evidências apresentadas pela contribuição contrária. Na 62ª reunião ordinária, após apreciação das evidências trazidas pela contribuição contrária, o plenário entendeu que não houve nova informação, mantendo recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 62ª reunião ordinária, no dia 07 de dezembro de 2017, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento da amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia amiloidótica familiar sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático, mediante negociação de preço e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 320/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o tafamidis meglumina para pacientes adultos com polineuropatia sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático, mediante negociação de preço e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 02 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 13, de 18 de janeiro de 2018, pág. 56.(AU)

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina (PAF-TTR)Juvenil (AIJ) / Monitoring the technological horizon: Drugs in development for the treatment of juvenile transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) (JIA)

DOENÇA: A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) associada à Transtirretina (PAF-TTR) é uma doença rara, autossômica dominante e uma das formas de manifestação da amiloidose transtirretina. A amiloidose transtirretina decorre da deposição extracelular de fibrilas amiloides compostas por transtirretina (TTR) (ANDO et al., 2013), uma proteína plasmática que transporta tiroxina e retinol, além de participar de processos relacionados ao crescimento axonal e à regeneração dos nervos (VIEIRA; SARAIVA, 2014). Mutações no gene codificador da transtirretina podem resultar na produção de uma proteína mutante que tem o potencial de se dissociar de sua forma nativa tetramérica, sofrer misfolding ("mal enovelamento") e agregar-se em fibrilas amiloides que se acumulam em diversos órgãos e tecidos, causando disfunção progressiva (ANDO et al., 2013). Dentre as mutações relacionadas à PAF, a mais prevalente é a p.Val30Met, na qual o aminoácido valina é substituído por metionina na posição 30 da transtirretina (SOARES et al., 2004). TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: Atualmente, o tratamento farmacológico da polineuropatia amiloidótica familiar é limitado (ANDO et al., 2013), sendo que apenas um medicamento, o tafamidis, possui registro de comercialização no mundo. A empresa detentora do registro do medicamento no Brasil submeteu em fevereiro de 2017 uma proposta para incorporação do tafamidis no SUS para o tratamento de pacientes com amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática, em estágio inicial, com vistas a postergar o comprometimento neurológico periférico. A proposta está em análise pela CONITEC ("CONITEC - Tecnologias demandadas", 2017). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a PAF-TTR, consultou-se o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov (CLINICAL TRIALS, 2017), utilizando-se os termos "transthyretin amyloid polyneuropathy". Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a PAF-TTR como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. As tecnologias doxiciclina + ácido tauroursodexocólico e revusiran não serão abordadas neste documento porque seus estudos clínicos alocaram pacientes com manifestações outras que não especificamente a polineuropatia (e.g. cardiomiopatia) ou a pacientes submetidos a transplante hepático. Assim, foram identificados quatro medicamentos: diflunisal, SOM0226, ALN-TTR02 e ISIS-TTRRx. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro no ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita nos parágrafos anteriores e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se uma busca na base de dados MEDLINE via PubMed para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM DESENVOLVIMENTO: Estabilizadores de transtirretina: Diflunisal (Dolobid®). SOM0226 (Tolcapona, Tasmar®). Silenciadores gênicos: ALN-TTR02 (Patisiran®). ISIS-TTR Rx (oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina; Inotersen®; ISIS 420915; ISIS-GSK1Rx). CONCLUSÕES: A perspectiva para o tratamento farmacológico da PAF-TTR melhorou significativamente na última década. Há apenas um medicamento registrado no Brasil para a doença, o tafamidis, que realiza a estabilização de transtirretina. De acordo com o monitoramento do horizonte tecnológico realizado, outras quatro tecnologias estão em fase mais avançada de desenvolvimento clínico. Dois desses medicamentos, o diflunisal e o SOM0226, têm mecanismo de ação semelhante ao tafamidis. Por outro lado, as tecnologias ALN-TTR02 e ISI TTR Rx são baseadas em silenciamento gênico e poderiam ser aplicáveis a formas mais graves da doença. Todas as quatro tecnologias não possuem registro no Brasil ou no mundo para o tratamento da PAF-TTR, no entanto, o diflunisal está registrado no FDA para outra indicação, bem como a tolcapona na Anvisa e em outras agências reguladoras internacionais. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisam ser confirmadas por meio de mais estudos clínicos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da PAF-TTR.